Resumo: As análises do genoma e do transcriptoma revelaram que os modelos de camundongos com autismo BTBR têm níveis elevados de genes retrovirais endógenos. Os modelos BTBR/R de TEA revelaram diferenças na expressão de uma variedade de genes indicativos de ativação endógena de retrovírus. Camundongos BTBR/R exibem comportamentos autistas sem capacidade de aprendizado reduzida.
Fonte: Universidade de Kobe
O autismo (transtorno do espectro autista) é um distúrbio do neurodesenvolvimento que permanece amplamente inexplorado, apesar do número crescente de pacientes.
As razões para esse aumento contínuo de pessoas diagnosticadas com autismo são as mudanças nos critérios de diagnóstico e o aumento de pais mais velhos.
O autismo está intimamente ligado a fatores genéticos e pode ser causado por anormalidades na estrutura do DNA, como: B. Variações no número de cópias.
Modelos animais, particularmente camundongos, são amplamente utilizados em pesquisas para elucidar a patologia do autismo. Entre esses modelos, BTBR/J é um modelo de camundongo do início natural do autismo que é comumente usado.
Estudos relataram várias anormalidades em camundongos BTBR/J, incluindo comprometimento do corpo caloso (que conecta os hemisférios esquerdo e direito do cérebro) e sinalização excessiva do sistema imunológico.
No entanto, não é totalmente compreendido por que essa linhagem específica exibe anormalidades comportamentais semelhantes ao autismo.
O objetivo do presente estudo foi elucidar o mecanismo de origem desses distúrbios comportamentais semelhantes ao autismo, realizando uma análise comparativa de BTBR/J e sua subespécie BTBR/R.
resultados da pesquisa
Primeiro, os pesquisadores realizaram exames de ressonância magnética em camundongos BTBR/J e BTBR/R para examinar as diferenças estruturais em cada região do cérebro.
Os resultados mostraram que havia diferenças entre os camundongos BTBR/J e BTBR/R em 33 regiões, incluindo a amígdala. Uma diferença particularmente marcante foi que, embora o corpo caloso esteja comprometido em BTBR/J, o de BTBR/R é normal.
Em seguida, o grupo de pesquisa usou o método array CGH para comparar as variações do número de cópias de BTBR/R com as de um modelo de camundongo normal (B6). Eles mostraram que camundongos BTBR/R tinham níveis significativamente aumentados de retrovírus endógenos (ERV) em comparação com camundongos B6.
Além disso, testes de qRT-PCR mostraram que esses retrovírus foram ativados em camundongos BTBR/R. Por outro lado, em camundongos B6, não houve alteração na expressão de LINE ERV (que é classificado na mesma sequência repetitiva), indicando que essa ativação retroviral é específica para BTBR.
Os pesquisadores então realizaram análise de RNA de célula única em tecido de camundongos BTBR embrionários (em AGM e saco vitelino). Os resultados demonstram a ativação do ERV em camundongos BTBR, pois foram observadas alterações de expressão em um grupo de genes a jusante do ERV.
Finalmente, os pesquisadores examinaram extensivamente as diferenças entre BTBR/J e BTBR/R no nível comportamental. Camundongos BTBR/R foram menos ansiosos que BTBR/J e mostraram mudanças qualitativas nas vocalizações ultrassônicas, que são medidas para avaliar a capacidade de comunicação dos camundongos.
Camundongos BTBR/R também mostraram mais comportamentos de autolimpeza e enterraram mais bolinhas de gude no teste de enterramento de bolinhas de gude.
Esses dois testes foram projetados para detectar anormalidades comportamentais repetitivas em indivíduos autistas. Ficou claro a partir dos resultados que o BTBR/R exibe um comportamento mais repetitivo (isto é, é mais sintomático) do que o BTBR/J.
Além disso, o teste de interação social de 3 câmaras, que mede o quão próximo um camundongo se aproxima de outro camundongo, mostrou déficits sociais mais pronunciados em camundongos BTBR/R do que em camundongos BTBR/J.
Além disso, um labirinto de Barnes foi usado para realizar um teste de aprendizagem espacial, no qual camundongos BTBR/J apresentaram capacidade de aprendizagem reduzida em comparação com B6 (camundongos normais). Camundongos BTBR/R, por outro lado, mostraram capacidade semelhante ao B6.
No geral, o estudo mostrou que a ativação do retrovírus leva a um aumento no número de variantes de cópias em camundongos BTBR, levando às diferenças de comportamento e estrutura cerebral observadas em camundongos BTBR/J e BTBR/R.
avanços
Camundongos BTBR/J são amplamente usados por pesquisadores como modelo de camundongo para autismo. No entanto, os resultados deste estudo ressaltam a utilidade da outra linha de camundongos BTBR/R, pois exibem comportamentos autistas sem prejudicar a capacidade de aprendizado espacial. Os resultados também sugerem que pode ser possível desenvolver novos tratamentos para o autismo que suprimem a ativação do ERV.
Além disso, existe a necessidade de classificar os subtipos de autismo de acordo com seu mecanismo de origem, o que é um primeiro passo importante na abertura de novos caminhos de tratamento para o autismo.
Financiamento:
O estudo foi apoiado por financiamento de organizações, incluindo as seguintes:
Veja também
- Subvenções para Pesquisa Científica (A) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência.
- O Programa de Pesquisa Estratégica para Ciências do Cérebro (SRPBS) da Agência Japonesa de Pesquisa e Desenvolvimento Médico (Distúrbios Psiquiátricos e Neurológicos)
- Fundação Científica Takeda
Sobre esta notícia da pesquisa em genética e autismo
Autor: Truth Townsend
Fonte: Universidade de Kobe
Contato: Verity Townsend – Universidade de Kobe
Foto: A imagem é atribuída ao Neuroscience News. Feito com Tecnologia DALL-E2
Pesquisa original: Acesso livre.
“Um modelo antigo com novos insights: os retrovírus endógenos impulsionam a evolução para a suscetibilidade ao TEA e sequestram a maquinaria de transcrição durante o desenvolvimento‘ por Toru Takumi et al. Psiquiatria Molecular
Abstrato
Um modelo antigo com novos insights: os retrovírus endógenos impulsionam a evolução para a suscetibilidade ao TEA e sequestram a maquinaria de transcrição durante o desenvolvimento
O BTBR T+Itpr3tfA cepa /J (BTBR/J) é um dos modelos mais válidos de autismo idiopático e serve como uma ferramenta genética potente para analisar a complexidade do autismo.
Descobrimos que uma cepa irmã com um corpo caloso intacto, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), mostrou sintomas centrais de autismo mais pronunciados, mas comunicação ultrassônica moderada/memória dependente do hipocampo normal, que pode imitar o autismo do espectro de alto funcionamento.
Curiosamente, um mecanismo de silenciamento epigenético interrompido leva a um retrovírus endógeno hiperativo (ERV), um elemento genético móvel de uma infecção retroviral antiga, que aumenta a formação de variação do número de cópias de novo (CNV) nas duas cepas BTBR.
Essa propriedade torna a cepa BTBR um modelo multiloci em evolução para maior suscetibilidade a TEA.
Além disso, de forma análoga à infecção viral, o ERV ativo evita a resposta integrada ao estresse (ISR) das defesas do hospedeiro e sequestra a maquinaria transcricional durante o desenvolvimento embrionário nas cepas BTBR.
Esses resultados sugerem um papel duplo para o ERV na patogênese do TEA, conduzindo a evolução de longo prazo do genoma do hospedeiro e direcionando as vias de sinalização celular em resposta à infecção viral, com implicações imediatas para o desenvolvimento embrionário.
A expressão de Draxina de tipo selvagem em BTBR/R também torna esta subestirpe um modelo mais preciso para estudar a etiologia central do autismo sem a interrupção dos feixes do prosencéfalo prejudicados como em BTBR/J.
“Passionate student. Twitter nerd. Avid bacon addict. Typical troublemaker. Thinker. Webaholic. Entrepreneur.”