O gene causador do lúpus recém-identificado oferece um alvo potencial para melhores tratamentos

Gabriela experimentou desde cedo a dolorosa inflamação das articulações e a fadiga extenuante que seu próprio sistema imunológico se voltou contra ela. A jovem paciente espanhola com pressão arterial alarmantemente alta e uma válvula cardíaca com vazamento foi diagnosticada com um caso grave de lúpus quando tinha apenas sete anos de idade.

Agora, o genoma de Gabriela pode ter fornecido uma pista importante para esta doença potencialmente mortal e incurável que afeta cerca de 5 milhões de pessoas em todo o mundo.

Os sintomas variam significativamente entre – e mesmo dentro – dos pacientes, pois o sistema imunológico pode começar a atacar qualquer parte do corpo. Isso é o que o lúpus faz difícil de diagnosticar.

sintomas pode incluir vários graus de erupções cutâneas, FebreFadiga, dor nas articulações, anemia e problemas renais e de outros órgãos.

“Encontrar tratamentos eficazes para o lúpus tem sido um grande desafio; os tratamentos atuais são predominantemente imunossupressores, que desligam o sistema imunológico para aliviar os sintomas”, diz A imunologista da ANU Carola Vinuesa.

A supressão do sistema imunológico traz consigo todos os tipos de possibilidades efeitos colaterais debilitantes.

“Gabriela se destacou como um caso interessante por causa de seu diagnóstico precoce de lúpus, o que significa que provavelmente há uma contribuição genética maior para o desenvolvimento do lúpus”, disse o imunologista da Australian National University (ANU) Grant Brown. contou Novo cientista.

Brown e colegas identificaram um gene de interesse, o TLR7, no cromossomo X de Gabriela, o que poderia explicar por que a doença afeta nove vezes mais mulheres do que homens.

“Isso significa que as mulheres com um gene TLR7 hiperativo podem ter duas cópias funcionais, potencialmente dobrando o dano”, explicou Vinuesa, enquanto os machos só podem obter uma cópia desse gene em seu cromossomo X.

Quando os genes dão errado, muitas vezes significa que eles, ou o que eles codificam, quebraram e não podem mais servir ao seu propósito. No entanto, por um acaso selvagem, uma mutação genética pode fazer com que o gene ou seu produto faça algo bom demais ou algo totalmente novo. Conhecido como um Mutação de ganho de funçãoisso pode realmente frustrar nossos circuitos biológicos afinados.

O gene TLR7 codifica uma proteína que deve estar atenta – e reconhece – o RNA viral ligando-se a ele guanosina (em uma configuração ou concentração específica) e então convocar a cavalaria de células imunes para lidar com o invasor.

Mas a versão mutante do TLR7 de Gabriela adquiriu a capacidade de ser hipersensível à guanosina, permitindo que ela se ligue a traços muito menores da molécula associada ao RNA, ou à molécula em configurações diferentes do que normalmente faria.

Isso levou a um acúmulo de células B do sistema imunológico por meio de um circuito de sinalização celular; essas células reveladoras atacaram os tecidos de Gabriela.

Para confirmar que a mutação do gene TLR7 realmente causa o lúpus, a equipe modificou geneticamente o gene em camundongos que desenvolveram sintomas semelhantes ao lúpus. Gabriela, agora adolescente, batizou o novo modelo de rato “Kika”.

Testes adicionais em camundongos Kika permitiram que a equipe entendesse o circuito defeituoso que convoca as células imunológicas.

“Esses resultados sugerem que a sinalização TLR7 supersensível permite a sobrevivência de células B que se ligam ao autoantígeno por meio de seu receptor de células B de superfície”, diz Brown e sua equipe. escreveu em seu jornal.

Estudos anteriores em camundongos mostraram que duplicar o TLR7 aumenta a autoimunidade e excluí-lo previne ou repara os genes em camundongos com lúpus. No entanto, mutações nesse gene só foram detectadas em outros dois pacientes com lúpus até agora, sugerindo que diferentes partes do circuito de sinalização das células B que iniciam o TLR7 podem estar causando problemas em outras pessoas com lúpus.

“Embora possa haver apenas um pequeno número de pessoas com lúpus que tenham variantes no próprio TLR7, sabemos que muitos pacientes têm evidências de hiperatividade na via TLR7”, explicou Nan Shen, co-diretor do Centro de Imunologia Personalizada na China, Austrália. “Ao confirmar uma ligação causal entre a mutação genética e a doença, podemos começar a procurar tratamentos mais eficazes.”

Os pesquisadores estão trabalhando com empresas farmacêuticas para explorar tratamentos que visam o gene defeituoso e a proteína que ele codifica.

“Existem outras doenças autoimunes sistêmicas, como artrite reumatoide e dermatomiosite, que se encaixam na mesma família ampla do lúpus”, disse. diz Vinhos. “TLR7 também pode desempenhar um papel nessas doenças.”

“Espero que esta descoberta dê esperança às pessoas com lúpus e faça com que sintam que não estão lutando esta batalha sozinhas”. diz Gabriela “Esperamos que a pesquisa possa continuar e levar a um tratamento específico que possa beneficiar tantos guerreiros lúpicos que sofrem desta doença”.

Este estudo foi publicado em Natureza.